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Arzt und Beruf
Zwerge
mit großem Potenzial
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ein kostenloser Service für Ärzte von
sanofi-aventis
Zwerge
mit großem Potenzial
Winzige Partikel mit ein paar tausendstel
Millimetern Durchmesser sind dabei,
die Medizin zu verändern. Laboruntersuchengen
werden einfacher, Computer- und Magnetresonanztomographie
besser und Arzneistoffe werden dorthin
transportiert, wo sie ihre heilende
Wirkung entfalten sollen. Schöne
neue Welt?
Seit der Erfindung des Rastertunnelmikroskops
Anfang der 80er Jahre kann man einzelne
Atome und Moleküle tatsächlich
sehen, anfassen und bewegen. Auf dem
Boden dieser Erkenntnis entwickelte
sich die Nanoforschung, die seither
auch die Medizin verändert. Dabei
konzentrieren sich die Anwendungen in
der Nanomedizin auf vier Schwerpunkte:
Nano-Medikamente und nanostrukturierte
Oberflächen in der Therapie sowie
Nanopartikel in Diagnostik und Analytik.
Alles
Nano?
Nanopartikel bezeichnen einen Verbund
von wenigen bis einigen tausend Atomen
oder Molekülen. Der Begriff „Nano“
leitet sich aus dem Griechischen „nanos“,
der Zwerg, ab. Präziser ausgedrückt,
bezieht sich der Name Nanopartikel auf
Partikelgrößen, die typischerweise
bei einigen Nanometern liegen (1 nm
= 10-9 m = 1 Milliardstel Meter). Als
obere Grenze gelten hundert Nanometer
– einer Größe, wie sie
Bauelemente für Chips in der Mikroelektronik
aufweisen.
Nanotechnologie
ist an der Schnittstelle zwischen Physik,
Chemie und Molekularbiologie angesiedelt
und erforscht, wie Materie im Nanobereich
funktioniert. Entscheidend für
die Nanotechnologie ist die verblüffende
Verschiebung des Verhältnisses
aus Volumen und Oberfläche. Normalerweise
ist die Oberfläche klein und das
Volumen eines Gegenstandes groß.
In der Nanowelt ist es umgekehrt. Ein
Tropfen Flüssigkeit mit Nanopartikeln,
wie er in der Nano-Krebstherapie eingesetzt
wird, weist die Oberfläche eines
Tennisplatzes auf.
Nanos
in Sonnencreme
Ein anschauliches Anwendungsbeispiel
für den Einsatz von Nanopartikeln
findet sich in Sonnencremes. Hier wird
fein verteiltes Titanoxid und Zinkoxid
als physikalischer Lichtschutzfilter
eingesetzt. Die Partikel sind so winzig,
dass sie kein sichtbares Licht aufnehmen
und deshalb mit bloßem Auge nicht
zu erkennen sind. Man braucht schon
ein Rasterelektronenmikroskop, um die
winzigen nur wenige Nanometer großen
Teilchen zu erkennen. Sie ermöglichen
Sonnencremes mit sehr gut verträglichen
physikalischen Lichtschutzfaktoren -
ohne kosmetisch unerwünschte Nebeneffekte.
Nanobasierte
Medikamente
Bei Medikamenten hat die Nano-Ära
gerade erst begonnen. Eine Studie des
Bundesministeriums für Bildung
und Forschung (BMBF) kam 2003 zum Ergebnis,
dass schon in den Jahren 2010 bis 2015
nanobasierte Medikamente zum medizinischen
Alltag gehören werden. „Die
Nanomedizin hat sich in den letzten
Jahren stürmisch entwickelt. Das
wird sich auch in der Arzneimittelentwicklung
niederschlagen“, bestätigte
auch der Nanoexperte Professor Dr. rer.
nat. Wolfgang M. Heckl (siehe Interview),
Generaldirektor des Deutschen Museums
in München.
Bereits
heute ist in der Forschung und Entwicklung
von sanofi-aventis in Frankfurt eine
Nano-Mühle im Einsatz. Mit ihr
werden Wirkstoffe extrem feiner Körnung
hergestellt, die besser löslich
sind und somit eine hervorragende Bioverfügbarkeit
aufweisen (siehe: „Extrem feine
Körnung“). Tatsächlich
hat sanofi-aventis bei der Entwicklung
mikrofeiner Medikamente lange Erfahrung:
So wurde in den achtziger Jahren das
orale Antidiabetikum Euglucon® (Glibenclamid)
„mikronisiert“. Im Ergebnis
konnte mit einer verkleinerten Partikelgröße
die Wirkstoffmenge reduziert werden
– bei gleicher klinischer Wirkung
und besserer Verträglichkeit. War
Euglucon® zuvor als 2,5 und 5 mg
Tabletten erhältlich, reichten
nach der Mikronisierung 1,75 und 3,5
mg.
Nanopartikel
als Transporter
In die Arzneimitteltherapie setzt die
Nanotechnologie auch auf folgenden Effekt:
Umgibt ein Mantel aus Nanopartikeln
die Wirkstoffe, sind sie oft besser
löslich oder weniger toxisch. Auch
die Effektivität der Medikamente
kann so erhöht werden, weil sie
an den Wirkort transportiert und erst
dort freigesetzt werden.
Auf
diese Weise werden zytostatische Substanzen
gezielt in Tumorzellen geschleust. Mit
Hilfe von Liposomen ist es möglich,
die meist lipophilen Wirkstoffe in der
hydrophilen Umgebung des Organismus
unbeschadet an ihren Wirkort zu bringen.
Liposomen sind nach außen hin
von einer hydrophilen Schicht umgeben,
während sie im Inneren eine lipophile
Substanz einschließen, beispielsweise
das Anthracyclin Doxorubicin. Liposomales
Doxorubicin ist in Europa bereits auf
dem Markt.
Um
die Anthracyclin-beladenen Liposomen
vor dem Angriff des Immunsystems zu
schützen, tragen sie auf ihrer
Außenseite Polyethylenglykol als
Schutz. Ein weiteres Beispiel für
Medikamente, die den Wirkstoff im Nanoformat
enthalten, ist das Antimykotikum Amphotericin
B, das bei systemischen Pilzinfektionen
eingesetzt wird. Um die Nebenwirkungen
zu mindern, wurde der Arzneistoff in
Liposomen eingelagert. Da Liposomen
aufgrund ihrer Größe nicht
über die Nieren ausgeschieden werden,
ist die Nephrotoxizität im Vergleich
zu freiem Amphotericin B deutlich geringer.
Die winzigen Partikel werden überwiegend
biliär eliminiert.
Ein
weiteres Anwendungsfeld für Nanotechnologie
stellen Knochenersatzmaterialien dar:
Nanopartikeln aus Hydroxylapatit bilden
aufgrund ihrer großen Oberfläche
eine ideale Matrix zur Besiedelung mit
Knochen bildenden Zellen.
Tumore
mit Magnetfeldern zerstören
Auf Nanopartikel ganz anderer Art setzen
seit fast zwanzig Jahren die Arbeitsgruppe
„Biomedizinische Nanotechnologie
und Strahlenbiologie“ an der Berliner
Charité und das Unternehmen MagForce®
Nanotechnologies AG. Die Wissenschaftler
wenden dabei magnetische Nanopartikel
an, mit denen sich gezielt Tumorareale
über Magnetfelder erwärmen
lassen.
Der
zellschädigende Effekt der Hyperthermie
wird schon seit langer Zeit therapeutisch
genutzt. Das größte Problem
bei den heute angewandten Hyperthermieverfahren
besteht darin, eine homogene Wärmeverteilung
im behandelten Gewebe zu erreichen.
„Mit der Nano-Krebstherapie ist
es erstmals möglich, die Energie
selektiv in das maligne Gewebe zu steuern“,
erläutert Dr. rer. nat. Andreas
Jordan (siehe Interview), Gründer
der MagForce® Technologies AG. Sind
die magnetischen Eisenoxid-Nanopartikel
im Tumor platziert, kann die Zieltemperatur
frei gewählt werden. Dabei werden
Temperaturen zwischen 41 und 45 °C
angewandt, um die Effekte einer Strahlen-
oder Chemotherapie zu verstärken,
oder es wird bei ca. 70°C eine Thermoablation
vorgenommen.
Kontrastreichere
Bilder
Aus der medizinischen Diagnostik sind
bildgebende Verfahren nicht mehr wegzudenken.
Sowohl bei der Computer- als auch bei
der Magnetresonanztomographie werden
häufig Kontrastmittel eingesetzt,
um die diagnostische Aussagekraft der
Untersuchung zu erhöhen. Viele
Kontrastmittel haben allerdings einen
erheblichen Nachteil: Sie verteilen
sich gleichmäßig in den Körperhöhlen,
in die sie injiziert wurden und verschwinden
mit der Geschwindigkeit wieder, mit
der sie zum Beispiel durch das Blut
fortgerissen werden.
Liegen
die Partikel des Kontrastmittels in
Nanoformat vor, lassen sie sich an Antikörper
koppeln, die sich nur an bestimmte Zellen
binden und sie markieren. Verändert
man die Nanopartikel nun so, dass sie
sich aufgrund ihrer magnetischen Eigenschaften
in der Magnetresonanztomographie nachweisen
lassen, erhält man Nanokontrastmittel,
mit denen sich spezielle medizinische
Fragestellungen beantworten lassen.
So könnte man Tumorzellen in einer
Untersuchung sowohl markieren als auch
charakterisieren, wodurch sich sofort
eine chirurgische und onkologische Therapie
ableiten ließe.
Auch
in die Kardiologie halten Nanokontrastmittel
Einzug. Um Stenosen von Koronararterien
darzustellen, wird heute meist die Röntgenangiographie
oder die Doppler-Bildgebung angewandt.
Diese Untersuchungen versagen jedoch
vielfach, wenn es um den Nachweis instabiler
oder vulnerabler Plaques geht. In der
Entwicklung ist ein spezielles Kontrastmittel,
das winzige Eisenpartikeln mit einem
Durchmesser von weniger als sieben Nanometern
enthält. Ihr Eisenkern reagiert
deutlich auf den starken Magnetismus
eines Magnetresonanz-Systems. Das Nanokontrastmittel
wird zurzeit in einer Phase-II-Studie
an der Berliner Charité untersucht.
Einfachere
Analytik
Auch die Arbeit des Labormediziners
und des Pathologen verändert sich
durch Nanotechnologie: Um ein Gewebe
auf eventuell entartete Zellen zu untersuchen,
werden bisher Fluoreszenzfarbstoffe
eingesetzt und mit Antikörpern
gekoppelt. Sie binden nur dann an eine
Gewebeprobe, wenn der Antikörper
zu den Merkmalen der Zelle passt.
Bestrahlt
man die Gewebeprobe nach der Behandlung
mit Licht einer bestimmten Wellenlänge,
wird der Farbstoff angeregt und leuchtet
kurz in einer charakteristischen Farbe
auf. Je nachdem, ob und wie intensiv
der Farbstoff auf der Probe gebunden
ist, kann man Eigenschaften der Zelle
sichtbar machen. Doch der große
Nachteil dieser Methode liegt darin,
dass sich Farbstoffe nur von einer bestimmten
Wellenlänge anregen lassen. Verschiedene
Merkmale einer Zelle müssen also
nacheinander untersucht werden.
Die
Nanotechnologie setzt nun sogenannte
Quantenpunkte (Quantum Dots) ein, Halbleiter-Nanokristalle
aus einigen hundert oder tausend Atomen,
die sich beispielsweise mit Antikörpern
verknüpfen lassen. Gegenüber
den üblichen Fluoreszenzfarbstoffen
weisen sie einige Vorteile auf: Als
anorganische Moleküle sind sie
stabiler und können länger
beobachtet werden als die rasch zerfallenden
organischen Farbstoffe. Zudem lassen
sich Quantenpunkte in vielen Farben
produzieren und gleichzeitig in einer
Probe untersuchen.
Bei
den in-vitro-diagnostischen Verfahren
stehen insbesondere Gold-Nanopartikel
im Vordergrund. Die Gold-Partikel mit
Durchmessern im Bereich von 5-60 nm
können leicht mit DNA-Molekülen
verknüpft und für einfach
abzulesende DNA-Assays genutzt werden.
Herzklappen
für Kinder
Im Rahmen eines Sonderforschungsbereichs
erforscht die medizinische Hochschule
Hannover sowie das Leibniz-Forschungslaboratorien
für Biotechnologie und künstliche
Organe (LEBAO) „Tissue Engineering“
im Bereich der Herzchirurgie mit gutem
Erfolg: Im Jahr 2002 wurde dort erstmals
zwei Kindern mit einer Hypoplasie der
Pulmonalklappen erfolgreich ein spezielles
Implantat eingesetzt: Dazu waren aus
einer humanen Klappe sämtliche
Zellen entfernt worden und mit aus dem
Blut der kleinen Patienten gewonnenen
endothelialen Vorläuferzellen besiedelt
worden.
Der
Vorteil dieser Methode: Die Bio-Herzklappe
wird vom Körper als eigenes Gewebe
anerkannt, die Patienten müssen
daher keine Immunsuppressiva einzunehmen.
Zudem wächst die Bio-Herzklappe
mit, was weitere Operationen überflüssig
macht. Bisher mussten die implantierten
biologischen oder mechanischen Herzklappen,
die ja nicht mit den Kindern mitwachsen,
immer wieder gegen größere
ausgetauscht werden.
Chancen
und Risiken
Doch was passiert auf lange Sicht, wenn
Nanopartikel in unsere Körper gelangen?
Wie wirken sich die Winzlinge auf die
Umwelt aus? Antwort auf diese Fragen
sollen die vom Bundesforschungsministerium
geförderten Projekte „NanoCare“
und „TRACER“ geben.
Ultrafeine
Partikel belasten den menschlichen Körper
nicht erst, seit es Nanoprodukte gibt.
Feinste Stäube werden beispielsweise
bei Verbrennungsprozessen frei gesetzt.
Von der Größe her sind Nanopartikel
und ultrafeine Partikel identisch; beide
haben einen Durchmesser unter 100 Nanometern.
Während
ultrafeine Partikel jedoch komplizierte
Zusammensetzungen und Strukturen zeigen,
verfügen Nanopartikel über
einen gezielten Aufbau und sind meist
reaktionsfreudiger. Zwar wird das in
der technischen Anwendung gerade gesucht,
doch kann durch die höhere Reaktionsbereitschaft
auch Gewebe geschädigt werden.
Entzündungen, allergische Reaktionen,
Tumore sowie Störungen des Herz-Kreislaufsystems
könnten die Folge sein.
Risiken
sehen Fachleute weniger bei Nanopartikeln
wie Titandioxid, das beispielsweise
in Sonnencreme eingesetzt wird, sondern
bei Nanofasern. Dabei werden bei der
Herstellung besondere Vorsichtsmaßnahmen
angewandt wie eine Produktion im Reinraum
und die Verwendung spezieller Filter.
Für den Nanoexperten Prof. Heckl
steht außer Frage, dass eine Gesellschaft
die Chancen und Risiken einer neuen
Technologie offen diskutieren müsse.
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