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Arzt und Beruf
Medizinische
Genetik weist neue Horizonte
In Diagnostik und Therapie
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Medizinische
Genetik weist neue Horizonte In Diagnostik
und Therapie
Die Chipdiagnostik ermöglicht heute
auf der Basis der DNA-Microarray-Technologie
parallel die Analyse tausender Gene.
Auf einem Mikrochip kann ein komplettes
Genom mit 30.000 bis 60.000 Genen bzw.
Transkripten erfasst werden. Tausende
bis zehntausende spezifischer DNA- bzw.
RNA-Sequenzen können also auf einem
miniaturisierten Glas- oder Siliziumträger
(Microarray = 1 – 2 cm²) identifiziert
werden. Das "Expressions-Profiling"
in der klinischen Praxis wird in Zukunft
auf dieser Basis die Identifizierung
neuer "Seitenwege" des Stoffwechsels,
bisher unbekannter pathogenetischer
Mechanismen, von Indikatoren für
die individuelle Prognose und von "drug-targets"
für viele Krankheiten ermöglichen.
Damit dürfte die Einführung
völlig neuer Behandlungsstrategien
in wenigen Jahren nicht mehr unwahrscheinlich
sein.
In
der Onkologie zeichnen sich bereits
erste Ergebnisse ab, so bei der Differenzierung
von akuter lymphatischer Leukämie
(ALL) versus akute myeloische Leukämie
(AML). Aus der Expression von 6.817
Genen identifizierten Golub et al. (Science
1999, 286:531) ca. 50 "prädiktivste"
Gene und klassifizierten 36 von 38 "unbekannten"
Leukämien korrekt, unabhängig
von histologischer oder histochemischer
Diagnose. Im Falle des Non-Hodgkin-Lymphoms
(diffuse large B-Cell-Lymphoma) identifizierten
Alzeh et al. (Nature 2001, 403:503)
prognostische Subgruppen von hoher klinischer
Relevanz, die bisher auf morphologischer
oder klinischer Basis schwer zu klassifizieren
waren. Auf ähnliche Weise konnten
Sørlie et al. (PNAS 2001, 98:10869)
im Falle von Brustkrebs die klinische
Bedeutung von Tumorsubklassen verifizieren.
Im
Zuge des im Jahr 2000 gestarteten Cancer
Genome Project (CGP) erfolgt eine systematische
Genom-weite Suche nach Krebsgenen. Dabei
konnte z. B. erstmals nachgewiesen werden,
dass zwei Drittel der malignen Melanome
Mutationen in einem einzigen Gen zeigen.
Das Gen BRAF ist in 66 Prozent der malignen
Melanome mutiert, aber auch in 10 Prozent
der Kolonkarzinome und zu einem niedrigeren
Prozentsatz in anderen Tumorarten. Die
systematische Suche nach einem Medikament,
das in der Lage ist, durch Blockierung
des BRAF-Gens das Krebswachstum zu stoppen,
hat bereits begonnen.
Im
Rahmen des CGP sind bereits alle Gene,
die bei 48 Krebsformen des Menschen
eine Rolle spielen, untersucht worden.
Über 1.500 Krebszelllinien sind
gesammelt worden und werden mit normalen
Zellen verglichen. Von der Identifikation
der bei unterschiedlichen Karzinomen
beteiligten Gene versprechen sich die
Forscherteams des Cancer Genome Projects
eine Revolution in der Krebsbehandlung.
Gen-Varianten
bei Brustkrebs
Seit einigen Jahren ist bereits bekannt,
dass die Trägerinnen der Gene BRCA1
und BRCA2 einem erheblich erhöhten
Risiko unterliegen, an Brustkrebs zu
erkranken. Vor diesem Hintergrund ist
sogar die Vornahme einer "präventiven"
Brustamputation vorgeschlagen und in
einer Reihe von Fällen bereits
praktiziert worden. Davor ist mit Recht
gewarnt worden, weil kein zwingender
Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein
dieser Gene und der Entwicklung eines
Mammakarzinoms bei der betroffenen Frau
besteht.
Mittlerweile
hat sich herausgestellt, dass auch das
Gen ATM eine wichtige Rolle bei der
Entstehung von Brustkrebs spielt. Bei
bis zu 20 Prozent aller Patientinnen
mit einer Häufung von Brustkrebs
in der Familie ist das ATM-Gen verändert
mit einer fatalen Konsequenz: Mehr als
die Hälfte der Frauen, bei denen
dieses Gen mutiert ist, entwickelt vor
dem 70. Lebensjahr einen Brustkrebs.
Andererseits
übernimmt das intakte ATM-Gen eine
wichtige Aufgabe, weil es Chromosomenbrüche
repariert, die auch durch Strahlung
ausgelöst werden können. Liegen
Mutationen auf beiden Kopien des ATM-Gens
vor – eine Kopie von der Mutter,
eine vom Vater –, so entsteht ein
Strahlensensibilitäts-Syndrom (Ataxia
teleangiectatica). Falls nur eine Kopie
des ATM-Gens mutiert ist, so besteht
bei den Trägerinnen eine Veranlagung
zu Brustkrebs. In den bisher darauf
untersuchten Familien besteht im Vergleich
zur Durchschnittsbevölkerung ein
ca. 15fach höheres Erkrankungsrisiko.
Möglicherweise
ergibt sich aus diesen Erkenntnissen
einer internationalen Arbeitsgruppe
um G.Chevenix-Trench (Sydney) –
an der auch Forscher der Medizinischen
Hochschule Hannover beteiligt sind –
eine Optimierung der Strahlentherapie:
Da Körperzellen mit einem mutierten
ATM-Gen Strahlenschäden nicht reparieren
können, wird mit einer Strahlentherapie
der Tumor durch Röntgenstrahlen
stärker angegriffen. Diese Erkenntnis
dürfte auf die verbesserten Heilungschancen
betroffener Patientinnen – in Deutschland
ist etwa jede 150te Frau Trägerin
des mutierten ATM-Gens – erhebliche
Auswirkungen haben.
"Genetisches
Risikoprofil" von Krankheitsrisiken?
Das traditionelle Risikofaktoren-Konzept
für Volkskrankheiten wie Arteriosklerose,
Hypertonie, Diabetes mellitus, Herzinfarkt,
obstruktive Lungenerkrankungen und andere
dürfte durch weitere Erkenntnisse
der Genomdiagnostik in hohem Maße
ergänzt werden. Bioinformatiker
gehen heute von ca. 5 Millionen SNP's
(Single Nucleotide Polymorphisms), die
unter anderem als Prädiktoren bestimmter
Krankheitsrisiken in Frage kommen. So
stünde in Zukunft mit der Genotypisierung
auf der Basis von SNP-Chips eine Art
"genetisches Risikoprofil"
von Krankheitsrisiken zur Verfügung.
Abzuleiten
wäre daraus für die Zukunft
letztlich auch die Möglichkeit
einer spezifischen Therapie für
einen individuellen Genotyp. Die individuelle
Prognose könnte innerhalb kurzer
Zeit (in wenigen Tagen) bestimmt werden.
Die Möglichkeit, die genetische
Information eines Individuums auf einem
Mikrochip zu speichern und auf dieser
Basis das Screening individueller genetischer
Profile ("Gesundheitscheck per
Mikrochip") durchzuführen,
erscheint faszinierend, birgt jedoch
auch erhebliche Brisanz in sich. Daher
sind vor einer allgemeinen Anwendung
solcher neuer Technologien noch eine
Vielzahl ethischer und rechtlicher Probleme
zu klären.
Cave:
Komplexer genetischer Hintergrund
Aus der Sicht von Bioinformatikern bestehen
noch erhebliche Probleme für den
Einsatz der Chipdiagnostik in der Praxis.
H.-G. Klein (Martinsried) hat in dem
Zusammenhang genannt:
Hohe Komplexität der Daten (z.
B. ergeben sich aus 3 SNP's 27 mögliche
Allelkombinationen),
fehlende
mathematische Algorithmen für multiple
allelische Risikoberechnungen,
fehlende
multiparametrische prospektive Studien
oder Familienstudien zur Feststellung
der Genotyp-Phänotyp-Korrelation,
fehlende
Validierung von SNP-Markern in den vorhandenen
Studien.
Angesichts
der vielfältigen Möglichkeiten
der Entwicklung eines Phänotyps
als Resultat von Genotyp und der Einwirkung
von Umwelteinflüssen ist vor einseitigen
Wertungen einer Chipdiagnostik zu warnen.
Die Problematik wird besonders deutlich,
wenn man die großen Unterschiede
zwischen monogenen und polygenen, multifaktoriellen
Krankheiten (mit komplexem genetischem
Hintergrund) in Betracht zieht:
Monogene
Erkrankungen sind relativ selten (ca.
5 – 10 Prozent der Krankheitsfälle):
Mutationen des betroffenen Gens weisen
eine hohe Phänotyp-Penetranz und
eine geringe Phänotyp-Variabilität
auf, unterliegen allenfalls einer geringen
Modifikation durch die Umwelt, während
die Familienanamnese sehr informativ
ist.
Multifaktorielle
Erkrankungen mit komplexem genetischem
Hintergrund sind dagegen sehr häufig
(ca. 90 – 95 Prozent der Fälle);
ihnen liegen meist SNP's zugrunde und
es sind mehrere Gene betroffen. Die
Phänotyp-Penetranz ist gering bei
hoher Phänotyp-Variabilität,
es erfolgt eine starke Modifikation
seitens der Umwelt, während die
Familienanamnese wenig informativ ist.
Typisch für monogene Erkrankungen
sind beispielsweise familiäre Hypercholesterinämie,
Liddle-Syndrom, familiäre adenomatöse
Polyposis und familiäre "early-onset"-Demenz
vom Alzheimer-Typ.
Typisch
für multifaktorielle Erkrankungen
mit komplexem genetischem Hintergrund
sind beispielsweise Arteriosklerose,
Diabetes mellitus, Hypertonie, sporadische
Tumorleiden und sporadische Fälle
von M. Alzheimer.
Vereinfacht
dargestellt, wirken sich die unterschiedlichen
Einflussgrößen (Gene, Umwelt)
in ganz bestimmtem Maße auf die
Häufigkeit und Phänotyp-Penetranz
der angeführten Krankheiten aus.
Angesichts der komplexen und im Einzelfall
meist schwierig zu definierenden Umwelteinflüsse
kommen Ansätze zur Validierung
bestimmter SNP-Parameter zu teilweise
sehr unterschiedlichen Resultaten, vergleichbar
auch mit den oft kontrovers diskutierten
Ergebnissen epidemiologischer Studien.
Dies gilt z.B. für die Assoziation
von Polymorphismen in Genen, die im
Metabolismus von Hormonen eine Rolle
spielen, zum Auftreten von Brustkrebs.
Ethische
und rechtliche Probleme
Die Interpretierbarkeit genetischer
Daten stellt derzeit noch die größte
Herausforderung für die Anwendung
der Chipdiagnostik dar. H.-G. Klein
hat jedoch auch auf erhebliche Probleme
aus ärztlich-ethischer Sicht hingewiesen:
Schwierige Beratungssituation für
den Arzt (Aussagekraft der Analyse,
Information von Verwandten und Kindern,
Haftung),
fehlende
rechtliche Grundlagen (Datenschutz bei
Durchführung der Analysen außerhalb
des ärztlichen Labors),
Vermischung
von gut etablierten und nicht validierten
Markern auf einem Chip (Glaubwürdigkeit
der molekulargenetischen Diagnostik),
Verwässerung
des Vergütungsanspruchs von betroffenen
Familien für Analysen mit klarer
Indikation.
Die
Chipdiagnostik stellt daher heute noch
eine große Herausforderung für
die Bioinformatik wie für die klinische
Medizin dar. Es ist sicher sinnvoll,
das Problembewusstsein bei Klinikern
und praktizierenden Ärzten frühzeitig
zu wecken. Das neue diagnostische Werkzeug
bedarf jedoch noch erheblicher Anstrengungen
seitens der Forschung und der Qualitätssicherung,
bis es praxisreif ist.
Genanalysen
zur Optimierung der Arzneibehandlung
Auch die klinische Pharmakologie hat
durch die Genomdiagnostik wesentliche
neue Impulse erfahren, woraus sich die
neue Disziplin Pharmakogenetik als anwendungsorientierte
Tochter der Pharmakogenomik entwickelt
hat. Es hat sich gezeigt, dass eine
exakte, optimale Dosierung von Medikamenten
bei individuellen Patienten allein auf
der Basis von Körpergewicht, Lebensalter,
Nieren- und Leberfunktion nicht immer
möglich ist. Mit Hilfe neuer gentechnischer
Verfahren kann man heute vielmehr Patienten
mit veränderter Aktivität
der für den Stoffwechselabbau verantwortlichen
Enzyme abgrenzen. Molekulargenetische
Testsysteme sollen in diesem Sinne dazu
dienen, die individuelle Reaktion eines
Patienten auf die Gabe eines bestimmten
Arzneimittels vorherzusagen. So benötigt
man z. B. bei einem bestimmten Antidepressivum
je nach genetisch bedingter Geschwindigkeit
der Verarbeitung im Stoffwechsel ("fast
metabolizer" versus "slow
metabolizer") Dosen zwischen 10
und 500 mg pro Tag. Von enormer Bedeutung
sind solche Unterschiede der Metabolisierung
insbesondere für Pharmaka von geringer
therapeutischer Breite. Das Auftreten
unerwünschter Arzneimittelwirkungen
bei bestimmten Patienten dürfte
nicht selten auf dieser Basis zu erklären
sein.
Heute
liegt zu dieser Problematik bereits
eine Fülle von Einzelstudien vor.
Nach I. Cascorbi (Greifswald) erscheint
es bereits heute sinnvoll, in bestimmten
Fällen zur Dosisfindung vorab eine
Genotypisierung vorzunehmen. Als Kriterien
dafür nennt der Pharmakologe:
Das Pharmakon wird überwiegend
polymorph metabolisiert.
Das
Pharmakon weist eine enge therapeutische
Breite auf
Die
Therapie erfolgt längerfristig.
Der
Zusammenhang zwischen Genotyp und klinischem
Outcome ist gesichert.
Die
Relevanz einer solchen Genotypisierung
lässt sich gut am Beispiel von
Tolbutamid zeigen, dessen Metabolisierung
vom CYP2C9-Genotyp abhängig ist.
Um die Gefahr einer Hypoglykämie
auszuschalten oder zumindest erheblich
zu verringern, ist eine individuelle
Dosisanpassung erforderlich. Bei einer
Referenzdosis von 500 mg Tolbutamid
empfehlen beispielsweise Meisel et al.
(Clin Chem Lab Med 2000, 38:869-876)
bei schwacher Metabolisierung eine Dosierung
von 30 Prozent, bei normaler Metabolisierung
von 50 Prozent und bei extensiv rascher
Metabolisierung von 130 Prozent.
Die
Wirksamkeit eines Medikamentes unterliegt
im Hinblick auf Pharmakokinetik (Transport,
Enzyme) wie auf Pharmakodynamik (Rezeptoren,
Signalübertragung) stets komplexen
pharmakogenetischen Kriterien. Metabolismus/Pharmakokinetik
allein können daher in der Regel
keine ausreichende Grundlage für
Therapieentscheidungen geben.
Sonderfall
Frau
Wenige Daten gibt es derzeit noch für
Geschlechtsunterschiede in Transport,
Biotransformation und Sekretion von
Arzneimitteln. Relativ gut belegt sind
beispielsweise Geschlechtsunterschiede
in der Pharmakokinetik von Ethylalkohol
bei Frauen gegenüber Männern.
Frauen weisen im Vergleich zu Männern
eine kürzere Halbwertzeit, ein
kleineres Verteilungsvolumen und höhere
Toxizität auf. Unterschiede in
der Metabolisierung von Arzneimitteln
bei Mann und Frau bezeichnet G.Emons
(Göttingen) andererseits als moderat
im Hinblick auf das Ausmaß individueller
Dosisanpassungen aufgrund anderer Kriterien
wie Alter (Dosisanpassung bis zu 5fach
und mehr), Nierenfunktionsstörungen
(10fach und mehr), Leberfunktionsstörungen
(5fach und mehr), Geschlecht (bis 1,5fach?,
schlecht dokumentiert), Arzneimittelwechselwirkungen
(10fach und mehr). Die moderne Arzneimittelforschung
hat gezeigt, dass die Pharmakokinetik
in hohem Maße determiniert wird
durch spezifische Transportproteine,
deren Expression in Darm, Leber, Niere,
Blut-Hirn-Schranke individuell sehr
variabel ist, teils genetisch determiniert,
teils durch Sexualsteroidhormone und
demnach geschlechtsspezifisch reguliert.
Bisher liegen zu dieser wichtigen Thematik
allerdings nur wenig schlüssige
und medizinisch anwendbare Daten vor.
Bestehende Wissensdefizite gehen zum
Teil auf eine alte Tendenz zurück,
außerhalb der Gynäkologie
Frauen von der Teilnahme an Arzneimittelstudien
auszuschließen. Als Begründungen
wurden vor allem ins Feld geführt:
Frauen erzeugen vermeidbare Variabilität
("Hormonschwankungen"), Schutz
vor Fruchtschäden. Informationsdefizite
zum Metabolismus der Frau hat Emons
bei fast allen Präparategruppen
ausgemacht. Bei den vorliegenden Studien
ist die statistische Power oft zu gering,
Altersunterschiede (vor/nach der Menopause)
und Zyklusabhängigkeit sind nicht
berücksichtigt. Durch Aufarbeitung
des bestehenden Wissendefizits seien
erhebliche gesundheitliche Gewinne für
Frauen zu erwarten, argumentiert Emons.
Im Hinblick auf die Lebenserwartung
träfe dies vor allem auf die kardiovaskuläre
Arzneitherapie (Beta-Blocker, ACE-Hemmer,
Diuretika) und die Onkologie (diverse
Zytostatika) zu, im Hinblick auf die
Lebensqualität z. B. auf die Behandlung
des Asthma bronchiale und die antidepressive
Behandlung. Betroffen sind hier in erster
Linie Präparategruppen mit relativ
geringer therapeutischer Breite, wo
also ein 1,5facher Unterschied in der
Pharmakokinetik Bedeutung hat.
Innovationen
umsetzen in medizinische Praxis
Die Erforschung genetischer Polymorphismen
kennzeichnet erst den Beginn einer Entwicklung,
durch die Diagnostik und Therapie ergänzt
und erweitert werden können. Als
vordringliche Ziele nennt H.-G. Klein
(www.medizinische-genetik.de):
Identifikation von Risikopopulationen,
um sinnvolle krankheitsvorbeugende Maßnahmen
einzuleiten,
Zuführung
von bereits Erkrankten zu einer exakteren
Diagnose auf der Basis des Genotyps,
effizientere
Abstimmung therapeutischer Maßnahmen
auf die individuellen Bedürfnisse
des Patienten.
Derzeit
gibt es immerhin eine Reihe genetischer
Marker, deren Einsatz schon zum jetzigen
Zeitpunkt sinnvoll erscheint. Gefordert
ist weiterhin eine enge Kooperation
zwischen Exponenten der genetischen
Forschung und Ärzten in Klinik
und Praxis. Die Anbieter genetischer
Diagnostik müssen erforderliche
Qualitätsstandards im Sinne einer
"Evidence-based Medicine"
einhalten und sich so auf gesicherter
wissenschaftlicher Basis bewegen. Das
ist heute noch nicht in allen Fällen
gewährleistet. So gibt Klein aus
Anlass einer teils polemisch geführten
Diskussion unter Gynäkologen in
einer Übersicht zu dieser Thematik
(Frauenarzt 44 (2003) 1:30-38) am Ende
zu bedenken: "In Ermangelung derzeit
verpflichtend geltender Qualitätsstandards
sowohl im technischen als auch wissenschaftlich-recherchierenden
Bereich unterliegt die Anforderung und
Interpretation genetischer Analysen
in besonderem Maße der ärztlichen
Verantwortung. Die meisten medizinischen
Innovationen wurden anfangs heftig und
kontrovers diskutiert. Durchgesetzt
hat sich letztlich jedoch immer das,
was dem Patienten nachweislich hilft."
Über
die derzeitigen Möglichkeiten der
genetischen Diagnostik und die voraussichtliche
weitere Entwicklung äußerte
sich Dr. H.-G. Klein in einem Interview
.
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